keyboard_arrow_right
keyboard_arrow_right
Гемопоэтический фактор
К чему приводит

Гемопоэтический фактор

Гемопоэтические факторы



К группе гемопоэтических факторов относятся цитокины, участвующие в процессах пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток. Гемопоэтические факторы необходимы для созревания клеток крови.

Оглавление:

К семейству гемопоэтинов относятся ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15.

ГМ-КСФ, Г-КСФ свое название получили по способности стимулировать формирование из гемопоэтических предшественников гранулоцитарных и макрофагальных колоний в культуре костного мозга ин витро.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) продуцируется активированными макрофагами, Т-лимфоцитами, фибробластами, эндотемиальными клетками. Этот цитокин действует локально, в крови не выявляется. В костном мозге ГМ-КСФ действует на стволовые гемопоэтические клетки и направляет их дифференцировку в направление образования лейкоцитов. В периферической лимфоидной ткани активирует функции зрелых лейкоцитов.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется теми же клетками, что и ГМ-КСФ. Он обнаруживается в крови. Действует стимулирующе на созревание коммитированных в гранулоциты гемопоэтических клеток. Повышает функциональную активность зрелых лейкоцитов.



Источник: http://immuninfo.ru/immunologiya/citokiny/gemopoeticheskie-faktory/

MED24INfO

Венгеровский А.И., Лекции по фармакологии, 2007

Лекция 53 ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА. ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

Эмпирическое применение железа для лечения анемии было известно в глубокой древности. Врачи Древней Греции назначали прокаленное железо при слабости, чтобы придать больным силу бога войны Ареса. Железо считали символом этого бога. В Древнем Риме врач Авл Корнелий Цельс (I век) рекомендовал пациентам с увеличенной селезенкой пить воду, в которой кузнецы остужали раскаленное железо. Цельс установил, что у животных, получавших такую воду, значительно уменьшалась масса селезенки.

Современные подходы к медицинскому применению железа предложил в 1746 г. английский врач Томас Сиденхем. Он назначал больным анемией стальные опилки в красном вине. В 1832 г. французский врач Пьер Бло предложил для лечения хлороза использовать пилюли, содержащие железа закисного сульфат и калия карбонат. В течение почти ста лет племянники Бло рекламировали по всему свету «пилюли доктора Бло».

Потребность в железе и его кинетика

В окружающей среде железо находится в форме окиси, гидроокиси или полимеров. Бактерии и растения продуцируют хелатирующие вещества, способные экстрагировать железо в большом количестве. У животных и человека хелатирующим фактором служит соляная кислота желудочного сока.



У взрослых мужчин ежедневная потребность в железе составляет около 1 мг, у женщин — 1,4 мг. В последнем триместре беременности и у детей потребность в железе повышается до 5 — 6 мг (табл. 87).

При нормальном сбалансированном питании в пище содержится 6 мг железа на 1000 ккал. Большое количество железа (gt;5 мг/100 г) находится в мясе, печени, яичных желтках, устрицах, пивных дрожжах, зародышах пшеницы, фасоли, сушеных фруктах. Меньше 1 мг железа/100г содержится в молоке и корнеплодах. Источником небольшого количества железа может быть стальная посуда.

Всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника (у мужчин — 1 мг/сут., у женщин — 1,4 мг/сут.). При дефиците железа в пище, истощении его депо, усилении эритропоэза всасывание железа возрастает до 3 — 4 мг/сут.

Таблица 87. Ежедневная потребность в железе и его усвоение

Потребность в железе, мкг/кг



Усвоение железа, мкг/кг

Фактор безопасности (усвоенное железо/ потребность в железе)

при дефиците в пище

при нормальном содержании в пище

Количество железа, мг/кг массы тела



Миоглобин (Fe2+) и железосодержащие ферменты (Fe2+, Fe3+)

Биодоступность Fe2+ в три раза выше, чем Fe0 и Fe3+. Неионизированное железо окисляется в Fe2+

под влиянием соляной кислоты желудочного сока, Fe восстанавливается в Fe при участии аскорбиновой кислоты. Всасывание Fe2+ стимулируют компоненты мясной пищи — гем, пептиды, аминокислоты, витамин В12, а также фруктоза. Биодоступность железа гема составляет 40 — 50 %, биодоступность железа растительной пищи — 3 — 5 %. При вегетарианском питании всасывание железа ухудшают фосфаты.

Сначала происходит активный захват водорастворимых комплексов Fe2+ щеточной каемкой энтероцитов (ее функцию поддерживает фолиевая кислота). В энтероцитах Fe2+ транспортируется по направлению к серозной поверхности либо простой диффузией по градиенту концентрации, либо в комплексе с белком-переносчиком. Этот белок переносит Fe2+ только один раз, для транспорта следующего иона необходима новая молекула белка. Переносчик синтезируется в течение 4 — 6 ч, поэтому препараты железа рационально назначать с интервалом в 6 ч.

Железо сразу же поступает в плазму крови или задерживается в энтероцитах в форме ферритина. В крови Fe2+ окисляется в Fe3+ и связывается с транспортным Р-глобулином — апотрансферрином (молекулярная масса 76 кДа). Комплекс апотрансферрина с Fe3+ называется трансферрин (сидерофиллин).



Трансферрин взаимодействует с трансферриновыми рецепторами клеток, погружаетсяв цитоплазмуи в кислой среде эндосом отщепляетжелезо. Клетки регулируют экспрессию рецепторов трансферрина и содержание ферритина в зависимости от доставки железа в организм — при избытке железа синтез трансферриновых рецепторов снижается, а продукция ферритина возрастает. Трансферрин избирательно доставляет Fe3+ в костный мозг, ретикулоэндотелиальную систему, скелетные мышцы. Известен наследственный дефицит трансферрина — гипо- и атрансферринемия.

Общее количество железа в организме составляет 2 — 6 г (у мужчин — 50 мг/кг, у женщин — 37 мг/кг). Оно находится в гемоглобине (Fe2), миоглобине (Fe2), геминовых и негеминовых ферментах (Fe2+, Fe3+), депонировано в составе ферритина (Fe3+) (табл. 88).

Молекула гема включает четыре атома Fe2+, в 1 мл эритроцитов содержится 1,1 мг (20 мМ) Fe2+. К геминовым ферментам относят цитохромы, каталазу, пероксидазу, к негеминовым — сукцинатдегидрогеназу, ацетил-КоА-дегидрогеназу, НАД^Н-дегидрогеназу.

Ферритин — комплекс Fe3+ и белка апоферритина (24 субъединицы), присутствует в виде отдельных молекул или образует агрегаты. Внутри апоферритина помещается полость для полинуклеарного фосфата гидроокиси железа. Молекулярная масса ферритина — 450 кДа, 30% приходится на железо. 1 молекула ферритина депонирует 4000 атомов Fe3+.

Агрегаты ферритина, видимые в световом микроскопе, получили название гемосидерин. Он накапливается в ретикулоэндотелиальной системе, гепатоцитах и скелетных мышцах при избытке железа в организме.

Ежедневно в плазму крови поступает 30 — 40 мг железа. Из этого количества 80 % сразу же возвращается в костный мозг для включения в гемоглобин новых эритроцитов, остальное железо депонируется в составе ферритина и переходит в эритроциты по мере необходимости. При нарушении созревания эритроцитов у больных макроцитарной и апластической анемией большая часть железа оказывается в ферритине.

Мужчины теряют 1 мг железа за сутки (при дефиците железа в пище — 0,5 мг/сут., при избытке — 1,5 — 2 мг/сут.). Две трети экскретируется кишечником, 1/3 — почками. У женщин потери железа увеличиваются до 1,5 — 2 мг/сут. вследствие менструаций (при беременности — 3 — 4 мг/сут). На построение тканей плода расходуется около 600 мг железа, с грудным молоком выделяется 20 — 30 мг железа/мес.

По данным ВОЗ дефицит железа определяется примерно у каждого четвертого жителя планеты. В США железодефицитной анемией страдают 0,2 % мужчин, 2,6 % женщин детородного возраста и 1,9 % женщин в менопаузе. В России недостаток железа в организме диагностируется у 30 % детей до двух лет и женщин детородного возраста, у 60 % беременных женщин.

Причины анемии — кровопотеря вследствие хронических желудочных, кишечных, почечных, маточных кровотечений или постоянного донорства, нарушение всасывания железа при резекции желудка, кишечника и синдроме мальабсорбции. Реже к анемии у взрослых людей приводит недостаток железа в пище. Железодефицитная анемия возникает у недоношенных детей и при вскармливании новорожденных коровьим молоком.

Отрицательный баланс железа в организме сопровождается уменьшением содержания железа в эритроцитах и ферритине, снижением количества трансферрина, нарушением функций



железозависимых ферментов, появлением протопорфирина в эритроцитах.

Терапия препаратами железа

Всем больным железодефицитной анемией показана патогенетическая терапия препаратами железа. Следует подчеркнуть ошибочность мнения о возможности коррекции дефицита железа с помощью пищевых продуктов с высоким содержанием железа. Это является мифом в представлении

о ведении больных железодефицитной анемией.

В медицинской практике используют неорганические соли, металлоорганические ферроцены Fe2+, хелатные соединения и сложные полинуклеарные гидроксидные комплексы Fe3+. Всасывание железа из солей происходит пассивной диффузией, в меньшей степени — активным транспортом. Всасывание железа из железосодержащих комплексов является активным процессом по принципу конкурентного обмена. Информация о препаратах железа представлена в табл. 89.



Препараты железа для приема внутрь

При железодефицитной анемии средней тяжести поступление в костный мозг 60 мг железа ежедневно обеспечивает усиление эритропоэза в два-три раза. Взрослым больным назначают внутрь 100 — 300 мг железа в день. Новорожденные дети переносят относительно высокую дозу — 5 мг/кг. Применение более высоких доз не имеет смысла, так как всасывание железа при этом не увеличивается. При выборе препаратов железа следует ориентироваться на содержание в них элементарного железа.

Об эффективности лечения судят по увеличению в крови количества ретикулоцитов и эритроцитов, содержания гемоглобина (на 1 — 2 г/л за сутки), цветного показателя (табл. 90). Самочувствие больных улучшается через 3 — 4 дня, количество ретикулоцитов повышается через 7 — 10 дней, количество эритроцитов и содержание гемоглобина восстанавливаются спустя 4 — 9 нед. В последующие 3 — 4 мес. принимают препараты железа в поддерживающих дозах 60 — 80 мг в сутки для пополнения ресурсов ферритина.

Таблетки, капсулы и драже проглатывают, не разжевывая, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Препараты солей железа не сочетают с солями кальция, фосфатами, тетрациклином, а также с молоком, молочными продуктами, чаем, кофе, яйцами, хлебными злаками, бобовыми, содержащими Са2+ и фитиновую кислоту. Препараты железа на основе гидроксиполимальтозного комплекса не взаимодействуют с лекарственными средствами и пищей.

Продолжающееся кровотечение значительно ослабляет лечебное действие железа. У пациентов с кровотечением число ретикулоцитов растет без адекватного повышения уровня гемоглобина.



Профилактически препараты железа назначают беременным женщинам (15 — 30 мг/сут.), недоношенным новорожденным детям (1 — 4 мг/сут.), при хронической кровопотере, на фоне лечения макроцитарной анемии витамином 612 и фолиевой кислотой.

Таблица 89. Препараты железа

1. Препараты для приема внутрь

Препараты железа закисного (Fe2+) сульфата короткого действия

D, L-серин, глюкоза, фруктоза



D, L-серии, глюкоза, фруктоза, калия сорбат

D, L-серин, кислота фолиевая, цианокобаламин

Кислоты аскорбиновая и пантотеновая, рибофлавин, тиамина мононитрат, пиридоксина гидрохлорид

Кислоты аскорбиновая и фолиевая, цианокобаламин

Препараты железа закисного (Fe2+) сульфата длительного действия



Мукопротеоза, кислота аскорбиновая

Мукопротеоза, кислоты аскорбиновая и фолиевая

Препараты железа закисного (Fe2+) хлорида

Препараты железа закисного (Fe2*) глюконата

Препараты железа закисного (Fe2+) фумарата



Другие препараты железа закисного (Fe2+)

Протеин сукцинат железа

Неионные препараты железа окисного (Fe3+)

на основе гидроксиполимальтозного комплекса

Марганца и меди глюконаты, глюкоза



2. Препараты железа окисного (Fe3+) для введения в мышцы

Железосорбитоловый комплекс с цитратом в растворе декстрина

Комплекс с мальтозой

3. Препараты железа окисного (Fe3+) для введения в вену

Железа сахарат и кобальта глюконат в растворе углеводов



Инъекции неионизированных органических комплексов железа в мышцы и вену проводят в стационаре при тяжелом течении анемии, анемии перед операцией в III триместре беременности, язвенной болезни, воспалительных заболеваниях кишечника, резекции желудка и кишечника, спру, парентеральном питании, непереносимости соединений железа для приема внутрь.

За два-три дня до перехода на парентеральное введение отменяют прием железа внутрь. Максимальная доза железа — 100 мг/сут., так как это количество полностью насыщает трансферрин, а избыток оказывает токсическое влияние. Скорость наступления терапевтического эффекта при парентеральном введении железа такая же, как при назначении внутрь, однако количество ферритина восстанавливается быстрее.

Своевременная верификация железодефицитной анемии и выявление ее причины, адекватная патогенетическая терапия препаратами железа с оптимальной фармакокинетикой, высокой клинической эффективностью и хорошей переносимостью позволяют устранить анемический синдром и обеспечить достаточный уровень качества жизни у данной категории пациентов.

Таблица 90. Усвоение железа и прирост содержания гемоглобина при приеме препаратов железа

Доза железа, мг/сут. Биодоступность Прирост уровня гемоглобина, г/л |



При приеме внутрь препараты железа снижают аппетит, вызывают боль в животе, тошноту, рвоту, колики, диарею или запор (связывают сероводород). В просвете кишечника ионы железа денатурируют белки слизистой оболочки с развитием воспаления. Терапия железом в дозе 200 мг/сут. сопровождалась диспепсическими расстройствами у 25 % больных, при удвоении дозы — у 40 % пациентов (в случае приема плацебо — у 13 %). Лучше переносятся препараты железа длительного действия.

Железо окрашивает зубы, кал и, реже, мочу в черный цвет, образуя сульфид железа (FeS) при реакции с сероводородом.

У детей длительный прием препаратов железа в больших дозах может вызывать рахит, так как нарушается ассимиляция фосфора.

При окислении двухвалентного железа в трехвалентное образуются свободные радикалы, вызывающие перекисное окисление мембранных липидов, модификацию клеточных белков, ДНК и РНК. Препараты железа на основе гидроксиполимальтозного комплекса, содержащие Fe3+, не провоцируют оксидативный стресс.

При введении препаратов железа в мышцы возникает боль, образуются инфильтраты, в редких случаях развиваются паховая лимфаденопатия и даже злокачественные опухоли. Вливание соединений железа в вену сопровождается у некоторых пациентов появлением флебита, головной боли, головокружения, тошноты, рвоты, металлического вкуса во рту, тахикардии, лихорадки, генерализованной лимфаденопатии, крапивницы, артралгии. Серьезными осложнениями являются анафилактический шок (1 случай на 1 млн инъекций), энцефалопатия с судорожным синдромом, гемолиз, гемохроматоз, лейкоцитоз, патология почек.

Препараты железа противопоказаны при гипохромной анемии на фоне нормального или избыточного содержания железа в организме, нарушении утилизации железа в костном мозге (гемохроматоз, апластическая, гемолитическая анемии), лейкозе. Кроме того, парентеральное введение железа противопоказано при тяжелой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите, гепатите, почечной и печеночной недостаточности, аллергических заболеваниях.



Острое отравление железом протекает тяжело, особенно при парентеральном введении. У детей в возрасте 12 — 24 мес. летальный исход может наступать при употреблении внутрь 1 — 10 г железа. Причиной отравления у детей иногда становится прием препаратов железа из домашней аптечки, оставшейся после беременности матери (капсулы и драже, содержащие железо, напоминают конфеты).

Железо в токсической концентрации повреждает эндотелий, вызывает массивный гемолиз, паралич артериол и венул, падение АД, повышает проницаемость капилляров, уменьшает объем циркулирующей крови. Железо активирует перекисное окисление липидов, ингибирует ферменты цикла трикарбоновых кислот, снижает рН крови.

В клиническом течении острой интоксикации различают четыре стадии:

  • I стадия — через 30 — 60 мин после приема появляются боль в животе, рвота и диарея с кровью (диапедез эритроцитов), бледность, цианоз, вялость, сонливость, ацидоз;
  • II стадия — в течение 8 — 16 ч наступает период улучшения у 80% пострадавших;
  • III стадия — спустя 24 ч возникают сердечно-сосудистый коллапс, судороги, кома, возможен летальный исход;
  • IV стадия — через 1 — 2 мес. развивается непроходимость желудочно-кишечного тракта вследствие рубцевания.

Для постановки диагноза определяют концентрацию железа в крови и содержимом желудка. Уровень железа в крови выше 3,5 мг/л свидетельствует об опасности для жизни пострадавшего.

Лечебные мероприятия при отравлении железом — неотложное введение в мышцы или вену антидотов — дефероксамина или тетацина-кальция, промывание желудка растворами натрия гидрокарбоната и дефероксамина, ликвидация шока, коллапса, дегидратации, ацидоза. Адекватное лечение уменьшает летальность при отравлении железом с 45 % до 1 %.



ДЕФЕРОКСАМИН (ДЕСФЕРАЛ) — производное гидроксамовой кислоты, комплексонообразователь, впервые выделен как метаболит актиномицетов. Образует со свободным Fe3+ крови хелатный комплекс фероксамин, элиминируемый почками (R — NHOH + Fe3+^ (R — NHO-) Fe3+ + Н+). Препарат не взаимодействует с Fe2+ гемоглобина, Fe3+ трансферрина, железом дыхательных ферментов, а также с другими ионами.

Дефероксамин показан для терапии наследственного гемохроматоза, сидероахрестической анемии, апластической анемии, талассемии. При этих заболеваниях нарушается утилизация железа.

При сидероахрестической анемии нарушается синтез порфириновых колец гема, при талассемии уменьшается образование белковой части гемоглобина. Это создает избыток свободного железа, которое депонируется в ферритине. Возникает опасность гемосидероза легких, печени, поджелудочной железы, кожи. Гемосидероз усугубляется частыми гемотрансфузиями, неоправданным парентеральным введением препаратов железа.

Дефероксамин у отдельных больных вызывает крапивницу и сыпь, при его быстром вливании в вену возможен коллапс. Длительное назначение дефероксамина требует систематического контроля зрения из-за риска появления катаракты. Препарат противопоказан при беременности.

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА



В процессе костномозгового кроветворения ежедневно созревает более 200 млрд (2 • 1011) клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются

из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы (фактор стволовых клеток, эритропоэтин, интерлейкин-3, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный и моноцитарно-макрофагальный

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Известны следующие гемопоэтические факторы: ЭРИТРОПОЭТИН (ЕРО)

  • стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов;

ФАКТОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SKF)


  • стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки;
  • увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист эритропоэтина,

интерлейкинов-1,3,6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного

колониестимулирующих факторов;

  • совместно с интерлейкином-7 активирует образование 5-лимфоцитов;
  • стимулирует тучные клетки и меланоциты;

Интерлейкины-1, 3, 5, 6, 9, 11

  • увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, действуя как синергисты других гемопоэтических факторов роста;
  • участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности ускоряют пролиферацию В- и Т-лимфоцитов;
  • интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток;
  • интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов; Интерлейкин-5
  • контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов;

Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12

  • стимулируют пролиферацию и функции В-, Т-лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и киллеров, активируемых цитокинами;

Интерлейкины-8,10

  • участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций В- и Т- лимфоцитов;
  • интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов и базофилов;

ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (GM- CSF)

  • увеличивает образование колоний гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов, продукцию нейтрофилов и моноцитов, действуя как синергист фактора стволовых клеток, интерлейкинов-1, 3,6;
  • повышает миграцию и цитотоксичность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов, их фагоцитарную активность, продукцию в этих клетках супероксидного аниона;
  • препятствует пропитыванию легочных альвеол белками;

ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (G-CSF)

  • повышает образование колоний гранулоцитов и продукцию нейтрофилов;
  • увеличивает фагоцитарную функцию и цитотоксичность нейтрофилов;

МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (M-CSF, CSF-1)

  • стимулирует образование колоний предшественников моноцитов/ макрофагов;
  • активирует функции моноцитов/макрофагов;
  • у эмбриона участвует в формировании полости в костях для размещения в ней костного мозга; ТРОМБОПОЭТИН (ТРО)
  • стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов.

Эритропоэтин — не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. Ускоряет пролиферацию коммитированных клеток-предшественников. При недостатке эритропоэтина развивается тяжелая анемия.

Эритропоэтин связывается с рецептором на поверхности предшественников клеток эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует процессы фосфорилирования внутриклеточных белков.

При инфекции и воспалении секрецию эритропоэтина, усвоение железа и пролиферацию клеток- предшественников эритропоэза подавляют цитокины (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1, интерфероны а и у).

В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного тяжелой анемией. В 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. В настоящее время в медицинской практике применяют рекомбинантный (генно-инженерный) эритропоэтин (препарат бета-эритропоэтина РЕКОРМОН, препараты эпоэтина альфа ЭПРЕКС, ЭРИТРОСТИМ, эпоэтины бета и омега). Эти средства вводят под кожу и в вену (обычно три раза в неделю) при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии СПИДа и злокачественных опухолей, хирургических операциях с ожидаемой высокой кровопотерей, переливании больших объемов донорской крови. Эритропоэтин не эффективен при апластической анемии.

Терапевтический эффект эритропоэтина наступает через 1 — 2 нед., эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8 — 12 нед. При дефиците железа эритропоэтин комбинируют с препаратами железа. Не реже одного раза в неделю определяют гематокрит, уровень ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, измеряют АД. В начале терапии гематокрит может возрастать до 30 %, при проведении поддерживающего курса — до 35 %. После увеличения гематокрита до 30 % дозу эритропоэтина снижают. Период полуэлиминации бета-эритропоэтина — от 4 — 12 ч (при вливании в вену) до 13 — 28 ч (при инъекции под кожу), период полуэлиминации препаратов эпоэтина — 4 — 12 ч.

Рекомбинантный эритропоэтин человека не стимулирует продукцию антител и не вызывает серьезные аллергические реакции. У небольшого количества пациентов возникают кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности эритропоэтин может повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы.

Противопоказания к применению эритропоэтина — гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. При переливании крови не рекомендуется введение эритропоэтина больным, перенесшим в течение предшествующего месяца инфаркт миокарда или инсульт, пациентам с нестабильной стенокардией, тромбозом глубоких вен.

Факторы роста миелоидных клеток

Факторы роста миелоидных клеток имеют строение гликопротеинов. Они образуются в фибробластах, эндотелии, макрофагах и Г-лимфоцитах. Стимулируют пролиферацию и дифференцировку одной или нескольких линий миелоидного ростка кроветворения, повышают функциональную активность зрелых гранулоцитов и моноцитов, защищают организм от развития бактериальной и грибковой инфекций. В медицинской практике используют гранулоцитарно- макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы. Проходят клинические испытания моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкин-3, фактор стволовых клеток, тромбопоэтин. Все эти препараты являются рекомбинантными.

Препарат рекомбинатного человеческого гранулоцитарно-макрофагального

колониестимулирующего фактора МОЛГРАМОСТИМ (ЛЕЙКОМАКС) получают из культуры дрожжевых клеток. Он состоит из 127 аминокислот и идентичен естественному фактору (замещен

лейцин в позиции 23, другие участки гликозилирования). В костном мозге молграмостим стимулирует пролиферацию и дифференцировку предшественников гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов. Повышает функциональную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов крови — миграцию, фагоцитоз, продукцию супероксидных анионов, антител и цитокинов (фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1). Является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Период полуэлиминации молграмостима — 1 — 3 ч.

Молграмостим вводят под кожу или медленно в вену (на протяжении 3 — 6 ч) для стимуляции лейкопоэза при химиотерапии СПИДа и злокачественных опухолей, миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, пересадке костного мозга, тяжелых инфекционных заболеваниях. Лейкопоэз обычно восстанавливается через 2 — 4 дня. При аутогенной пересадке костного мозга молграмостим, сокращая продолжительность лейкопении, улучшает приживление трансплантата, снижает опасность инфекционных осложнений, хотя не изменяет выживаемость пациентов и не предупреждает рецидив злокачественной опухоли. Меньший лечебный эффект наблюдается при пересадке внутренних органов.

Побочное действие молграмостима — слабость, гипертермия, одышка, боль в костях и мышцах, анорексия, диспепсические расстройства, стоматит, гриппоподобный синдром, кожная сьшь. В первые дни лечения юзможны приливы крови к голове, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность и аритмия. При длительной терапии происходит повреждение капилляров с развитием периферических отеков, экссудативных перикардита и плеврита.

Молграмостим противопоказан при гиперчувствительности, миелоидном лейкозе, заболеваниях легких, аутоиммунной патологии.

Препарат рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора ФИЛГРАСТИМ (НЕИПОГЕН) является гликопротеином из 175 аминокислот, образуется в культуре кишечной палочки. В отличие от естественного фактора не подвергается гликозилированию, имеет дополнительный метионин. В костном мозге филграстим ускоряет пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов, выход нейтрофилов в периферическую кровь. Активирует фагоцитоз, повышает цитотоксичность нейтрофилов. Гидролизуется до олигопептидов, которые выводятся с мочой. Период полуэлиминации филграстима — 3,5 ч.

Источник: http://www.med24info.com/books/lekcii-po-farmakologii/lekciya-53-preparat-zheleza-gemopoeticheskie-faktor-rosta-1984.html

Гемопоэтический фактор

В нормальных условиях срок жизни клеток крови человека варьирует от нескольких лет (лимфоциты) до нескольких часов (нейтрофилы), поэтому организм постоянно нуждается в их количественном восполнении. Дополнительные стрессорные факторы, как, например, гемолиз или инфекция, требуют повышенной продукции потребляющихся клеток, соответственно эритроцитов или нейтрофилов. Лимфоцитам и моноцитам для эффективною осуществления иммунной реакции, помимо количественного восполнения, необходима также качественная перестройка. Существующая специализированная регуляторная система кроветворения позволяет обеспечивать эти постоянно изменяющиеся потребности организма.

Источником различных клеток крови является родоначальная стволовая кроветворная клетка. Механизмы регуляции гемопоэза реализуются при взаимодействии стволовых клеток друг с другом, с клетками микроокружения (фибробластами, макрофагами, эндотелиальными и стромальными клетками) и с окружающей кровью. Эти контакты влияют на миграцию, адгезию, пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, что позволяет осуществлять постоянную замену разрушающимся’ клеточным элементам крови, а также оперативно изменять продукцию определенных клеток в ответ на стрессорные ситуации. Одним из наиболее важных начал регуляции кроветворения является воздействие гемопоэтических факторов роста идя гемоцитокинов на стволовые клетки. Эти вещества имеют полипептидную природу и содержатся в плазме или передаются при непосредственном контакте клеток друг с другом.

Вначале об эффекте гемоцитокинов судили по их способности стимулировать пролиферацию кроветворных клеток костного мозга с образованием колоний в полужидкой питательной среде. Рост колоний клеток был возможен только при добавлении в среду с клетками костного мозга экстракта плаценты или наличия «подложки» из других клеток, например фибробластов, выделяющих необходимые для роста колоний вещества. Некоторые из этих веществ вызывают быстрый рост колоний клеток крови определенного ростка или нескольких ростков. В 1970-х годах они были охарактеризованы как полипептиды и получили название колониестимулирующих факторов — КСФ, или гемоцитокинов.

Процесс созревания стволовой клетки до специализированной (эритроцита, лейкоцита и г.д.) включает несколько этапов. На каждом из них меняется состав рецепторов к различным гемоцитокинам на мембранах кроветворных клеток. На наиболее ранних предшественниках гемопоэза имеются рецепторы к цитокинам, вызывающим рост малодифференцированных клеток, — фактору стволовых клеток и STK-1. После периода созревания на них появляются рецепторы к ИЛ-3, вызывающему рост мультилииейных колоний. Отдельные клетки мультилииейных колоний в дальнейшем дают рост однолинейных колони, экспрессирующих рецепторы к поздним линейным цитокинам. Последние клетки дают наиболее выраженный пролиферативный ответ при добавлении поздних цитокинов Г-КСФ. М-КСФ, эритропоэтина и тромбопоэтина.

Многие цитокины способны вызывать продукцию других цитокинов, что обусловливает опосредованную регуляцию гемопоэза. Например, ИЛ-1 вызывает продукцию Г-КСФ, ГМ-КСФ ИЛ-6 стромальными клетками, а ИЛ-3 приводит к экспрессии гена М-КСФ в моноцитах. Подобная взаимосвязь регуляторных механизмов иммунологической и гемопоэтической системы позволила некоторым авторам предложить термин «цитокиновая сеть».

Источник: http://dommedika.com/oncology/50.html

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

В процессе костномозгового кроветворения ежедневно созревает более 200 млрд (2 •) клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются

из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы (фактор стволовых клеток, эритропоэтин, интерлейкин-3, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы).

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Известны следующие гемопоэтические факторы:

· стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов;

· стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки;

· увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист эритропоэтина, интерлейкинов-1,3,6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов;

· совместно с интерлейкином-7 активирует образование 5-лимфоцитов;

· стимулирует тучные клетки и меланоциты;

Интерлейкины-1, 3, 5, 6, 9, 11

· увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, действуя как синергисты других гемопоэтических факторов роста;

· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности ускоряют пролиферацию В- и Т-лимфоцитов;

· интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток;

· интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов;

· контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов;

Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12

· стимулируют пролиферацию и функции В-, Т-лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и киллеров, активируемых цитокинами;

· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций В- и Т-лимфоцитов;

· интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов и базофилов;

ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (GM-CSF)

· увеличивает образование колоний гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов, продукцию нейтрофилов и моноцитов, действуя как синергист фактора стволовых клеток, интерлейкинов-1, 3,6;

· повышает миграцию и цитотоксичность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов, их фагоцитарную активность, продукцию в этих клетках супероксидного аниона;

· препятствует пропитыванию легочных альвеол белками;

ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (G-CSF)

· повышает образование колоний гранулоцитов и продукцию нейтрофилов;

· увеличивает фагоцитарную функцию и цитотоксичность нейтрофилов;

МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (M-CSF, CSF-1)

· стимулирует образование колоний предшественников моноцитов/ макрофагов;

· активирует функции моноцитов/макрофагов;

· у эмбриона участвует в формировании полости в костях для размещения в ней костного мозга;

· стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов.

Эритропоэтин — не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. Ускоряет пролиферацию коммитированных клеток-предшественников. При недостатке эритропоэтина развивается тяжелая анемия.

Эритропоэтин образуется в перитубулярных клетках коркового слоя почек, 10% продуцируется в печени. Его предшественник состоит из 168 аминокислот, из которых первые 27 отщепляются в процессе секреции. Эритропоэтин подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и продолжительность циркуляции в крови, но не отражается на биологической активности. Молекулярная масса эритропоэтина — 30,4 кДа. В норме в крови определяются его следы (20 МЕ/л). При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 100 и более раз.

Эритропоэтин связывается с рецептором на поверхности предшественников клеток эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует процессы фосфорилирования внутриклеточных белков.

При инфекции и воспалении секрецию эритропоэтина, усвоение железа и пролиферацию клеток-предшественников эритропоэза подавляют цитокины (фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1, интерфероны a и γ).

В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного тяжелой анемией. В 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. В настоящее время в медицинской практике применяют рекомбинантный (генно-инженерный) эритропоэтин (препарат бета-эритропоэтина РЕКОРМОН,препараты эпоэтина альфа ЭПРЕКС, ЭРИТРОСТИМ,эпоэтины бета и омега). Эти средства вводят под кожу и в вену (обычно три раза в неделю) при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии СПИДа и злокачественных опухолей, хирургических операциях с ожидаемой высокой кровопотерей, переливании больших объемов донорской крови. Эритропоэтин не эффективен при апластической анемии.

Терапевтический эффект эритропоэтина наступает через 1 — 2 нед., эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8 — 12 нед. При дефиците железа эритропоэтин комбинируют с препаратами железа. Не реже одного раза в неделю определяют гематокрит, уровень ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, измеряют АД. В начале терапии гематокрит может возрастать до 30 %, при проведении поддерживающего курса — до 35 %. После увеличения гематокрита до 30 % дозу эритропоэтина снижают. Период полуэлиминации бета-эритропоэтина — от 4 — 12 ч (при вливании в вену) до 13 — 28 ч (при инъекции под кожу), период полуэлиминации препаратов эпоэтина — 4 — 12 ч.

Рекомбинантный эритропоэтин человека не стимулирует продукцию антител и не вызывает серьезные аллергические реакции. У небольшого количества пациентов возникают кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности эритропоэтин может повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы.

Противопоказания к применению эритропоэтина — гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. При переливании крови не рекомендуется введение эритропоэтина больным, перенесшим в течение предшествующего месяца инфаркт миокарда или инсульт, пациентам с нестабильной стенокардией, тромбозом глубоких вен.

Дата добавления:7 ; просмотров: 1165 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА

В процессе костномозгового кроветворения ежедневно образуется более 200 млрд клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы: фактор стволовых клеток, эритропоэтин, тромбопоэтин, интерлейкины, гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (табл. 45-3).

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Таблица 45-3.Гемопоэтические факторы роста

Окончание табл. 45-3

Эритропоэтин — не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. При его недостатке развивается тяжелая анемия.

Эритропоэтин образуется в перитубулярных фибробластах коркового слоя почек (эпоциты), 10% продуцируется в гепатоцитах и фибробластоподобных клетках Ито печени. У плода и новорожденных преимущественным источником эритропоэтина является печень.

Эритропоэтин — кислый гликопротеин, подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и продолжительность циркуляции в крови. В почках образуется смесь различных изоформ эритропоэтина с неодинаковым числом свободных сиаловых кислот в боковых цепях. Самой высокой эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. Молекулярная масса эритропоэтина — 30,4 кДа.

В норме в крови определяются следы эритропоэтина (0,01-0,03 МЕ/ мкл). При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 1000 раз и более. Гипоксический стимул воспринимается специфическими сенсорными клетками проксимальных извитых канальцев почек. Они образуют фактор-α1, активирующий ген эритропоэтина.

Эритропоэтин связывается с двумя молекулами рецептора на мембране клеток-предшественников эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует фосфорилирование протеинкиназ. Рецепторы эритропоэтина экспрессируются также в нейронах, сердце, эндотелии и гладких мышцах сосудов. Активация этих рецепторов обусловливает неэритропоэтические функции эритропоэтина. Период полуэлиминации эритропоэтина составляет 6-8 ч.

В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного апластической анемией, в 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. С 1987 г. препарат эритропоэтина применяют для лечения анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью.

Рекомбинантные (генно-инженерные) препараты эритропоэтина эпоэтин-альфаи эпоэтин-бетаидентичны нативному эритропоэтину. Они состоят из 165 аминокислот, имеют одинаковую аминокислотную последовательность, но отличаются степенью гликозилирования, состоят из изоформ 9-14. Период полуэлиминации препаратов эпоэтина — от 4-12 ч (при внутривенном вливании) доч (при подкожной инъекции).

Эпоэтин-альфа и -бета вводят подкожно или внутривенно 1-3 раза в неделю при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, множественная миелома, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии ВИЧ-инфекции и злокачественных опухолей, перед хирургическими операциями с ожидаемой высокой кровопотерей. Применение препаратов эпоэтина позволяет избежать переливания крови, снижает риск инфицирования, вызывает кардио- и нейропротективный эффекты, защищает от дегенерации нейроны головного мозга и сетчатки.

Терапевтический эффект эпоэтинов начинается через 1-2 нед, эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8-12 нед. Эпоэтины комбинируют с препаратами железа. Не реже 1 раза в неделю определяют уровень гемоглобина и ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, постоянно измеряют АД. Рассчитывают индекс резистентности к эритропоэтину как соотношение еженедельной дозы эпоэтина (в МЕ/ кг массы тела) и концентрации гемоглобина (в г/дл). Индекс должен составлять не более 10 МЕ/кг/нед/г. Количество гемоглобина может спонтанно колебаться на 2,5 г/дл с длительностью цикла 8 нед, что заставляет изменять дозы эпоэтинов.

Препаратами эритропоэтина длительного действия являются дарбэпоэтин-альфаи эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль). В дарбэпоэтине-альфа количество остатков сиаловых кислот увеличено с 14 до 22, поэтому период его полуэлиминации втрое больше, чем период полуэлиминации эпоэтинов короткого действия. Эпоэтин-бета (метоксиполиэтиленгликоль), полученный метоксипегилированием эпоэтина-бета, отличается наиболее длительным периодом полуэлиминации (130 ч). Препараты эритропоэтина длительного действия вводят подкожно или внутривенно при нефрогенной анемии. Дарбэпоэтин-альфа вводят в фазе коррекции анемии 1 раз в неделю, в фазе поддерживающей терапии — 1 раз в 2 недели. Пегилированный эпоэтин вводят 1 раз в 2 недели для лечения анемии и 1 раз в месяц с целью поддержания эффекта. Содержание гемоглобина сохраняется на постоянном уровне.

Серьезную проблему представляет резистентность к препаратам эритропоэтина у 10-20% больных. При резистентности приходится применять препараты эритропоэтина в высоких дозах, медленнее достигается целевой уровень гемоглобина. Причинами резистентности являются дисфункция щитовидной железы, дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты и L-карнитина, гемолиз, накопление в организме алюминия, острые и хронические инфекции, воспаление, злокачественные новообразования (секрецию эритропоэтина, активность его рецепторов, усвоение железа и пролиферацию клеток-предшественников эритропоэза подавляют С-реактивный белок, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1, интерфероны-α и -у).

Резистентность к препаратам эритропоэтина неизбежно возникает при апластической анемии (костномозговой фиброз при гиперпаратиреозе, злокачественные процессы с поражением костного мозга). Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II, расширяя сосуды, ослабляют гипоксический стимул для синтеза эритропоэтина. Они также устраняют активирующее влияние ангиотензина II на эритропоэз, увеличивают плазменный уровень ингибитора пролиферации гемопоэтических предшественников — N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина.

В эксперименте и клинической практике изучают плейотропные эффекты эритропоэтина и его аналогов, лишенных эритропоэтической активности. При ХСН эритропоэтин высвобождает NO и активирует протеинкиназу В. Этот фермент представляет собой серинтреонинкиназу, активируется фосфатидилинозитол-3-киназой и ингибирует ферменты апоптоза — каспазы. При гипоксии эритропоэтин препятствует апоптозу эндотелия и гипертрофии миокарда, усиливает сокращения левого желудочка, улучшает коронарное кровообращение. При инфаркте миокарда эритропоэтин уменьшает активность каспаз, продукцию ядерного фактора-кВ, тормозит зависимое от него образование провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6, увеличивает продукцию противовоспалительного интерлейкина-10.

Мозговой эритропоэтин отличается от почечного низкой молекулярной массой и меньшим гликозированием. Его продукция усиливается при гипоксии, гипогликемии, стойкой деполяризации нейронов. Мозговой эритропоэтин тормозит апоптоз нейронов, продукцию в ЦНС провоспалительных цитокинов, стимулирует образование нейротрофических факторов, улучшает нейрогенез и мозговое кровообращение.

Препараты эритропоэтина не стимулируют продукцию антител и не вызывают серьезных аллергических реакций. У небольшого количества пациентов появляются кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности препараты эритропоэтина могут повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы. К повышению АД приводит также активация эритропоэтином РАС и продукции эндотелинов.

Противопоказания к применению препаратов эритропоэтина: гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. Введение препаратов эритропоэтина не рекомендуют больным с тромбозом глубоких вен.

Тема: Федеральный закон от 26.07.2006 N 135-ФЗ — На основании изучения ФЗ № 135, дайте максимально короткое определение следующих понятий с указанием статей и пунктов закона.

Сущность, функции и виды управления в телекоммуникациях — Цели достигаются с помощью различных принципов, функций и методов социально-экономического менеджмента.

Схема построения базисных индексов — Индекс (лат. INDEX – указатель, показатель) — относительная величина, показывающая, во сколько раз уровень изучаемого явления.

Тема 11. Международное космическое право — Правовой режим космического пространства и небесных тел. Принципы деятельности государств по исследованию.

Источник: http://pdnr.ru/a660.html

Гемопоэтические ростовые факторы

Средства патогенетической терапии, стимуляторы гемопоэза.

Схема оказания помощи в период первичной реакции на облучение.

При повторной рвоте после облучения в дозе более 2 Гр возможно внутримышечное введение одного из имеющихся в наличии противорвотных средств: диксафена (1 мл), диметпрамида (1 мл), церукала (2 мл), этаперазина (1 мл), аминазина (1 мл). При отсутствии эффекта церукал вводят внутривенно медленно (5 мин) по 2 мл 4-6 раз в сутки. Для усиления эффекта можно дополнительно внутривенно ввести 0,5-1 мл 0,5%-ного раствора галоперидола или 0,25%-ного дроперидола под контролем артериального давления.

При облучении в высоких дозах для купирования желудочно-кишечных расстройств могут быть использованы домперидон (10 мг), циметидин (200 мг), индометацин (25 мг), антагонисты 5-НТ3-рецепторов. При потере хлоридов и обезвоживании в результате неукротимой рвоты может быть необходимо внутривенное введениемл 10%-ного р-ра хлорида натрия илимл физиологического раствора, гемодеза, реополиглюкина.

При потере сознания и явлениях отека мозга, которые наблюдаются при облучении в дозах более 6 Гр, дезинтоксикационные мероприятия включают трансфузию солевых растворов, полиглюкина, реополиглюкина, гемодеза, аминодеза, глюконеодеза. Могут быть также использованы диуретики (фуросемид, гипотиазид), противоотечные средства (маннитол, дексаметазон), плазмаферез.

При сердечно-сосудистой недостаточности используют кордиамин (2 мл) подкожно. При резком снижении АД и угрозе коллапса – внутривенное введение 1 мл 1%-ного р-ра мезатона или капельно 0,5-1,0 мл 0,2%-ного р-ра норадреналина вмл 5%-ного раствора глюкозы. При сердечной слабости – внутривенно 1 мл 0,06%-ного р-ра коргликона или 1 мл 0,05%-ного р-ра строфантина.

При обширной первичной эритеме кожи с отеком подкожной клетчатки, в случае угрозы развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), показана ранняя терапия свежезамороженной плазмой (0,5-1,0 л в сутки) и гепарином (круглосуточно поЕД/час).

Стимуляция пролиферации полипотентных стволовых кроветворных клеток (СКК), находящихся в G0фазе возможна под действием следующих цитокинов: фактора стволовых клеток (ФСК), интерлейкинов (ИЛ) –1, 3, 6, 11, 12. Из них наибольшее применение находят ИЛ-3 и ИЛ-1. ИЛ-3 относится к эффективным раннедействующим мультилинейным цитокинам, активирующим коммитированные стволовые кроветворные клетки. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) также вызывает пролиферацию мультипотентных родоначальных кроветворных клеток. Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и макрофагальный КСФ (М-КСФ) усиливают пролиферацию унипотентных миелоидных предшественников. Действие цитокинов осуществляется через рецепторы клеток.

ГМ-КСФ впервые был успешно использован при лечении больных с ОЛБ, пострадавших от аварии на ЧАЭС в 1986 году. В 1994 г. совместное применение ИЛ-3 и ГМ-КСФ у больного с относительно равномерным γ-облучением в дозе 15 Гр позволило сократить период абсолютного агранулоцитоза до 20 дней и поднять уровень нейтрофилов до 1000/мкл к 47 дню. Стимулирующий эффект ИЛ-3 и ГМ-КСФ продолжался 3 недели после прекращения их применения.

Совместное применение ИЛ-3 и ГМ-КСФ рассматривается как метод альтернативный трансплантации костного мозга (ТКМ). Курсовое использование ГМ-КСФ и Г-КСФ повышает эффективность ТКМ. Реальная потребность введения в курс лечения ростовых факторов возникает при тяжелой и крайне тяжелой степени ОЛБ и лишь в ряде случаев при средней степени ОЛБ. При дозах более 10 Гр рекомендуется комбинация ростовых гемопоэтических факторов и ТКМ.

Молграмостим –рекомбинантный человеческий ГМ-КСФ (rGM-CSF, лейкомакс – Швейцария, США) представляет собой негликозилированный белок из 127 аминокислот. Лейкомакс стимулирует пролиферацию СКК в направлении образования гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов. Действие проявляется через 1-4 ч с пиком через 6-18 ч. Для проявления лечебного действия требуется 2-4 дня.

Лейкомакс вводят внутривенно капельно в течение 4-6 ч в суточной дозе 10 мкг/кг. Раствор готовят на физрастворе или 5%-ном растворе глюкозы с концентрацией не менее 7 мкг/мл. Введение препарата повторяют до достижения числа нейтрофилов не менее 1000/мкл. Максимальная продолжительность лечения – до 30 суток.

Побочные эффекты. Возможны тошнота, рвота, диарея, миалгия, головная боль, одышка, гипотония, сыпь, зуд. Редко – аллергические реакции в виде бронхоспазма, ангионевротического отека, анафилактического шока.

Филграстим – рекомбинантный человеческий гранулоцитарный КСФ (rG-CSF, нейпоген – Швейцария) представляет собой водорастворимый негликозизированный белок из 175 аминокислот. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку коммитированных на гранулоциты СКК. Относится к патогенетическим средствам лечения ОЛБ. Лечение начинается через сутки после облучения и продолжается до восстановления нормального содержания нейтрофилов в периферической крови, применяется при нейтропении, вызванной химиотерапией опухолей.

Вводят внутривенно или подкожно в дозе 0,5-5,0 мкг/кг в сутки. Препарат разводят в 20 мл 5%-ного раствора глюкозы.

Побочные эффекты. Костно-мышечные боли, гипотензия, дизурия, гематурия, протеинурия, аллергические реакции, васкулит, головная боль, диарея.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату.

Рекомбинантный альфа-эритропоэтин (эпоэтин альфа – Бельгия/ Швейцария, эритростим – Россия) представляет собой водорастворимый гликозилированный белок из 165 аминокислот. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку коммитированных на эритропоэз СКК, повышает на СКК уровень рецепторов к ИЛ-3, способствуя миелопоэзу. Относится к патогенетическим средствам лечения ОЛБ. Применяется при нейтропении, вызванной химиотерапией злокачественных опухолей, анемии различного генеза, в том числе при хронической почечной недостаточности. Вводят внутривенно в течение 1-2 мин в начальной дозе 50 ЕД/кг. Максимальная доза – 200 ЕД/кг.

Побочные эффекты. Гипертензия, головная боль, астения, артралгия, диарея, рвота, отеки, кожные реакции в месте введения.

Противопоказания. Гиперчувствительность, неконтролируемая артериальная гипертензия, железодефицитные состояния, беременность, лактация.

Источник: http://studopedia.ru/2_22318_gemopoeticheskie-rostovie-faktori.html